В основе предлагаемого к реализации проекта лежит концепция создания гибридных «умных» материалов, функционирующих за счет тонко настроенной молекулярной и надмолекулярной структуры. Ключевая идея данного проекта заключается в разработке фундаментальных подходов к получению модифицированных молекулами люминофоров гибридных биосовместимых полимерных матриц (полиаллиламин (ПАА), хитозан - природный биоразлагаемый полимер) и гелей, включающих в качестве неорганического компонента нанокластерные Кеплератные полиоксометаллаты (ПОМ) – Мо132 и Мо72Fe30. Выбранные кластеры имеют гидрофильную поверхность, которая может быть гибко функционализирована посредством электростатических, ван-дер-Ваальсовых взаимодействий и водородных связей, в следствие чего ПОМ обладают способностью нести «полезную нагрузку» в виде биоактивных молекул (БМ). Кроме того, благодаря отсутствию токсического воздействия на живой организм для Мо72Fe30 и низкой токсичности Мо132, Кеплератные нанокластеры являются оптимальными кандидатами из семейства ПОМ для использования в составе живых систем.
Гибридные полимерные матрицы на основе ПОМ, в случае успешной реализации проекта, станут в полной мере инновационным решением в области пролонгированного высвобождения препаратов и изучения динамики рилизинга (высвобождения) различных БМ в организме (in vivo). Создание систем пролонгированной доставки лекарственных препаратов является актуальным направлением в области химического дизайна и биотехнологии, позволяя минимизировать токсическое воздействие препарата, избежать частых инъекций и исключить риск внезапного прекращения терапии, что в случае таких заболеваний, как СПИД, может иметь необратимые последствия.
Предлагаемый нами принцип создания систем доставки лекарств с возможностью мониторинга высвобождения БМ основан на обнаруженном нами эффекте многократного тушения люминесценции молекул красителя – родамина-Б (РдБ) при взаимодействии с ПОМ, вызванного процессами переноса заряда и фёрстеровским переносом энергии, что делает данные кластеры своего рода «универсальными тушителями» для целого рада люминофоров.
Таким образом, будет создана гибридная полимерная матрица и гель на ее основе, в которых содержаться ковалентно связанные с углеводородной цепью полимера молекулы люминофоров – молекулы индикаторы (ксантеновые красители, производные родамина-Б и глютаминовой кислоты), ассоциированные с Кеплератным ПОМ. На поверхности ПОМ, либо в его внутренней полости будет содержаться БМ, для которой необходимо обеспечить пролонгированное высвобождение. В условиях физиологического рН=7.2, как и в целом, в слабощелочной области, происходит постепенная деструкция ПОМ, что приводит к высвобождению БМ из гибридного материала вместе с низкомолекулярными продуктами деструкции ПОМ, которые обладают низкой (в случае Мо132) токсичностью, либо вообще не обладают токсичностью (в случае Мо72Fe30). После деструкции ПОМ происходит разгорание флуоресценции люминофора, которое можно зарегистрировать с помощью простого оптического детектора или, в ряде случаев, свечение можно обнаружить визуально. Вышеописанная концепция обладает в полной мере научной новизной по отношению к методам получения гибридных материалов на основе ПОМ, включающих новые люминесцентные линкеры. Кроме того, ни один из традиционных подходов пролонгированного рилизинга не позволяет оценить в режиме он-лайн, в частности, через кожный покров, сколько осталось невысвобожденного препарата и оптимизировать процесс доставки лекарства. Эффективность разрабатываемых систем пролонгированной доставки БМ будет проверена экспериментально. В рамках этой задачи планируется предварительное изучение процессов ассоциации Кеплератных ПОМ с БМ: гормоны, антибиотики (в перспективе, иммуносупрессоры. Полученные на данном этапе исследований ассоциаты «БМ-ПОМ» будут включены в состав гибридного материала и исследованы в условиях, максимально приближенных к реальным физиологическим средам организма человека (рН=7.2-7.4, 37 град. Ц., солевой фон и др.), для проведения оценки их эффективности и, как следствие, оптимизации надмолекулярной структуры материала.
Разработка методов химического связывания красителей ксантенового ряда с биосовместимой матрицей будет осуществляться методами пептидной химии. В рамках создания органо-неорганических функциональных материалов нами будут также разработаны подходы модификации поверхности ПОМ с помощью кремний-органических соединений, в частности, - триалкоксиаминопропилсилана, что позволит получить совершенно новый тип органо-неорганического геля, в котором нанокластеры ковалентно связаны с молекулой люминофора и, как следствие, с матрицей полимера, что должно способствовать повышению избирательности при возникновении люминесцентного отклика материала на высвобождении БМ при деструкции ПОМ.
Таким образом, предлагаемый к реализации проект направлен на комплексное решение целого спектра задач, сопряженных как с поиском новых синтетических подходов получения «умных» гибридных материалов на основе неорганических наноразмерных кластеров, так и с дизайном надмолекулярной структуры материала для создания эффективных рилизинг-систем доставки биоактивных молекул с функцией «обратной связи» (мониторинга) для применения в сфере персонифицированной медицины.