Проект реализуется в рамках программы "ПРИОРИТЕТ 2030".
Проект включает несколько этапов: первичная оценка противовирусной активности при помощи расчетных методов, разработка методов синтеза перспективных кандидатов, а также испытание противовирусной активности полученных соединений.
Первичная оценка активности будет проведена с использованием методов молекулярного докинга и машинного обучения.
Для выполнения экспериментальной части проекта предлагается разработка методов синтеза неприродных нуклеозидов на основе пиразоло[1,5-a]пиримидинов, триазоло[1,5-a]пиримидинов и 3,4-дигидропиримидинонов которые можно рассматривать в качестве структурных аналогов «Молнупиравира», получившего разрешение на экстренное использование против SARS-CoV-2 от FDA. Более того, пиразоло[1,5-a]пиримидины и триазоло[1,5-a]пиримидины имеют структурною аналогию с противовирусным препаратом «Триазавирин», который также продемонстрировал положительные эффекты в лечении SARS-CoV-2.
В качестве ключевого синтетического подхода для построения пиразоло[1,5-a]пиримидиновой и триазоло[1,5-a]пиримидиновой матрицы, предлагается использовать методологию взаимодействия замещенных аминоазолов и бифункциональных синтетических эквивалентов. Вторым подходом будет мультикомпонентный синтез с использованием различных альдегидов, NН-активных соединений и замещенных аминопиразолов, аминотриазолов либо мочевины.
Важным структурным фрагментом препарата «Молнупиравир» является гидроксиламиногруппа. В связи с этим отдельным предметом исследования станет разработка методов введения гидроксиламина в пиразоло[1,5-a]пиримидиновую структуру.
С помощью предлагаемых синтетических стратегий будет получен широкий ряд новых производных пиразоло[1,5-a]пиримидинов, которые представляют самостоятельный интерес в качестве объектов для исследования их противовирусных свойств.
Одним из главных направлений исследований по проекту станет разработка методов синтеза неприродных нуклеозидов, на основе синтезированных производных пиразоло[1,5-a]пиримидинов, триазоло[1,5-a]пиримидинов и 3,4-дигидро-пиримидинонов. В качестве основного синтетического подхода для реализации данной стратегии будет использован метод получения нуклеозидов по Форбрюггену, который включает сочетание нуклеофильного гетероциклического основания с углеводным компонентом или элементом его моделирующим.
Вторым подходом будет мультикомпонентный синтез с использованием различных альдегидов, замещенных аминопиразолов, аминотриазолов либо мочевины и гликозилированных производных NН-активных соединений.
Разработка методов удаления защитных групп фрагментов сахаров (OAc) или (Bn), а также введение остатка изомасляной кислоты является самостоятельной частью работ по проекту.
Полученные библиотеки соединений на основе пиразоло[1,5-a]пиримидинов, триазоло[1,5-a]пиримидинов и 3,4-дигидропиримидинонов будут использованы для поиска эффективных противовирусных агентов. Испытания полученных соединений на противовирусную активность в следующих организациях:
-Федеральное бюджетное учреждение науки «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Пастера» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека
-Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт гриппа имени А.А. Смородинцева» Министерства здравоохранения Российской Федерации
-Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский Государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации
С приведенными организациями имеются предварительное соглашение на проведение испытаний соединений.
Выполняемые в рамках проекта работы будут соответствовать целям Стратегического проекта 4 и КБК 0708 «Прикладные научные исследования в области образования», а именно:
- Развитие в УрФУ кадрового потенциала науки, поддержка молодых исследователей, обеспечение массовой вовлеченности ППС в исследовательскую и инновационную деятельность в интересах предприятий региона и базовых отраслей РФ;
- Привлечение в УрФУ на работу эффективных российских и иностранных исследователей, как ведущих, так и молодых;
- Развитие интеграции УрФУ с академическими институтами.