Проект направлен на разработку новых подходов к синтезу ациклических азотсодержащих соединений, а также родственных азагетероциклов. Алифатические амины обладают широчайшим спектром биологической активности и встречаются как в живой природе, так и в фармацевтической и технической химии. В частности, арилэтиламины и арилпропиламины являются структурными фрагментами большого количества природных нейромедиаторов и гормонов, а также их производные широко применяются в качестве лекарственных средств, таких как антидепрессанты, бронхолитики и антиконгестанты. Разработка простых и прямых методов их получения из легкодоступных соединений с минимальным количеством стадий, не требующих удаления активирующих и защитных групп и использования дорогостоящих катализаторов, является актуальной задачей.
Иминиевые катионы являются универсальными и легкодоступными интермедиатами в широком спектре реакций. Благодаря дешевизне исходных соединений для генерации иминиевых катионов in situ, последние являются привлекательными соединениями для непосредственного введения алкиламинометильного фрагмента в молекулу субстрата. В ходе выполнения проекта мы планируем использовать реакции иминиевых катионов с карбоновыми кислотами и замещенными алкенами для разработки методологии введения алкиламинометильного фрагмента и синтеза алкиламинов и азетидинов. Исследование данных реакций позволит подробно изучить селективность процессов аклиламинометилирования, влияние кислотного, фото- и металлокатализа, откроет путь к синтезу стиролов из арилуксусных кислот и азотсодержащих лекарственных соединений. Применимость разрабатываемых подходов будет продемонстрирована на синтезе ряда антидепрессантов, таких как флуоксетин, доксепин, амитриптилин, нортриптилин, имипрамин, лекарства для лечения синдрома дефицита внимания – атомоксетина, а также их аналогов из легкодоступных соединений. Таким образом, кроме цели развития органического синтеза и теоретической базы органической химии, проект имеет прикладной аспект в создании лаконичных методов синтеза антидепрессантов.
Ожидаемые результаты
В результате выполнения проекта нами будут изучены реакции иминиевых катионов с одноосновными карбоновыми кислотами и алкенами, представляющие собою процесс введения алкиламинометильного фрагмента в исходный субстрат. На основе реакции карбоновых кислот с иминиевыми катионами, протекающей с декарбоксилированием, будет предложен метод синтеза арилэтиламинов, являющихся ключевым структурным фрагментом антидепрессантов амиксетрина и глемансерина. Будет изучена домино-реакция арилуксусных кислот с иминиевыми катионами, приводящая к образованию стиролов. Будут определены границы применимости и условия протекания этих реакций.
Отдельное внимание в проекте будет уделено реакциям иминиевых катионов с алкенами, обладающими в том числе атомом галогена, алкокси или аминогруппами. Будет предложен метод синтеза арилпропил- и арилбутиламинов и азетидинов, исследовано влияние кислотного и фотокатализа, возможность проведения реакции радикальным путем. Кроме того, в ходе третьего года выполнения проекта также будет исследована реакция электроноакцепторных алкенов с иминиевыми катионами в присутствии нуклеофилов, позволяющая как проводить функционализацию алкенов, так и синтезировать насыщенных ациклические амины.
Комбинация предложенных в проекте подходов позволит разработать конкурентоспособную методологию синтеза стиролов и различных насыщенных алкиламинов из недорогих и широкодоступных реагентов. Возможности разработанного подхода будут продемонстрированы в синтезе ряда лекарственных средств, в том числе антидепрессантов флуоксетина, доксепина, амитриптилина, нортриптилина и имипрамина, а также их производных.
Конкретные ожидаемые результаты:
1) На основе реакции карбоновых кислот и иминиевых катионов будут разработаны методы синтеза арилэтиламинов и стиролов;
2) Будет изучена реакция алкиламинометилирования алкенов с помощью иминиевых катионов;
3) Будет изучена реакция алкенов, обладающих электроноакцепторными заместителями, с иминиевыми катионами в присутствии нуклеофилов;
4) На основе реакций алкенов с иминиевыми катионами будут разработаны методы синтеза арилпропиламинов, арилбутиламинов и азетидинов.
Все ожидаемые результаты соответствуют современному мировому уровню работ в данной области науки и будут опубликованы в серии статей в высокорейтинговых международных журналах (Synthesis, Eur. J. Org. Chem., Org. Biomol. Chem., New J. Chem., Chem. Comm., Org. Lett.).