Проект направлен на разработку новых подходов к синтезу азотсодержащих гетероциклических соединений и родственных им ациклических аминов. Насыщенные азагетероциклы, такие как пирролидины, пиперидины и азепаны, обладают широчайшим спектром биологической активности и встречаются как в живой природе, так и в фармацевтической и технической химии. Несмотря на обширное количество методов синтеза данных азагетероциклов, разработка простых и прямых методов их получения из легкодоступных соединений с минимальным количеством стадий, не требующих удаления активирующих и защитных групп и использования дорогостоящих катализаторов, все еще остается актуальной задачей. Подобным требованиям в полной мере отвечают широко используемые нашей научной группой реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения, позволяющие создавать несколько С–С связей в одну стадию. Следуя вышеобозначенным принципам, мы предлагаем применить реакции [n+2]-аннелирования 1,4-дикатионов и 1,n-диполей (где n = 3–5) для синтеза широкого круга азагетероциклов, используя в качестве диполярофилов: арены, имины и иминиевые соли. В ходе выполнения проекта мы планируем создать новые лаконичные методы получения замещенных пирролидинов, пиперидинов, тетрагидроизохинолинов, азепанов, мостиковых и аннелированных систем на их основе, а также родственных ациклических аминов. В частности, в результате работы будут разработаны новые методы синтеза конформационно закрепленных аналогов адреналина, известных своей селективностью к α1-адренорецепторам и аналогов алкалоидов пиперидинового ряда, таких как соленопсин А, потенциально применимых в лечение псориаза. Таким образом, кроме цели развития органического синтеза и теоретической базы органической химии, проект имеет прикладной аспект.
Ожидаемые результаты:
В результате выполнения проекта нами будет предложена новая методология синтеза гидрированных азагетероциклов с помощью [n+2]-аннелирования 1,4-дикатионов и 1,n-диполей (где n = 3–5) с аренами, иминами и иминиевыми солями, позволяющая синтезировать широкий ряд пирролидинов, пиперидинов, азепанов и их аннелированных аналогов, в том числе алкалоидов чериллина, криспина, соленопсина А, а также их аналогов. В дополнение, будут изучены дальнейшие методы модификации получаемых азагетероциклов. Отдельное внимание будет уделено методам раскрытия тетрагидроизохинолинового кольца и синтез на их основе конформационно закрепленных фталановых аналогов адреналина и 11-аминометилдибензо[b,e]оксепинов, близких атипичному антипсихотику азенапину. Поскольку значительная часть современных лекарственных соединений представляет собой азотсодержащие соединения, особый акцент работы поставлен на использовании домино-процессов в конструировании практически ценных веществ с потенциальной биологической активностью, нахождение новых подходов к синтезу известных лекарственных соединений и алкалоидов, а также билдинг-блоков для фармацевтической химии. Комбинация предложенных в проекте подходов позволит разработать конкурентоспособную методологию синтеза различных насыщенных азагетероциклов из недорогих и широкодоступных реагентов.
Конкретные ожидаемые результаты:
1)Разработанный метод синтеза пяти–семичленных насыщенных азагетероциклов с помощью [n+2]-аннелирования 1,n-диполей (где n = 3–5) с иминами и иминиевыми солями позволит осуществить синтез ценных с биологической точки зрения гетероциклов, труднодоступных другими методами.
2)На основе широкого ряда полученных тетрагидроизохинолинов будут предложены новые подходы к синтезу фталанов и оксепанов.
Все ожидаемые результаты соответствуют современному мировому уровню работ в данной области науки и будут опубликованы в серии статей в высокорейтинговых международных журналах (Tetrahedron Lett., Synthesis, Eur. J. Org. Chem., Org. Biomol. Chem., New J. Chem., Chem. Comm., Org. Lett.). Они найдут и практическое применение в поиске новых веществ с полезными свойствами.