Проект реализуется в рамках программы "ПРИОРИТЕТ 2030".
Достижение поставленной цели проекта будет осуществляться путём реализации научных тематик, соответствующих направлениям Стратегии научно-технологического развития Российской Федерации (Указ Президента Российской Федерации от 1 декабря 2016 г. № 642 «О Стратегии научно-технологического развития Российской Федерации»). Финансирование этих научных тематик будет осуществляться за счёт внебюджетного и/или конкурсного бюджетного финансирования, в том числе средств гранта в форме субсидии из федерального бюджета, предоставленного на оказание поддержки Программы развития УрФУ на 2021-2030 гг. в рамках реализации программы стратегического академического лидерства «Приоритет-2030» (Постановление Правительства Российской Федерации от 13 мая 2021 года № 729), которые будут направлены на реализацию научной тематики «Изучение и оптимизация структуры и динамических свойств систем магнитных нано- и микро-размерных частиц для медицинских приложений», прошедшей конкурсный отбор.
Описание реализуемой за счёт средств ПСАЛ «Приоритет 2030» научной тематики "Изучение и оптимизация структуры и динамических свойств систем магнитных нано- и микро-размерных частиц для медицинских приложений":
1. Решаемая проблема.
Развитие современных технологий позволяет с высокой точностью контролировать синтез наноструктурированных магнитных материалов, однако, для эффективного их применения в повседневной жизни необходимо также фундаментальное понимание взаимосвязи между структурой материала и его макроскопическим откликом. В случае если эти наноматериалы предстоит использовать в медицинских целях, надежность и предсказательность моделей является особенно важной. В большинстве случаев перспектива использование нанотехнологий при лечении раковых опухолей, а именно применение магнитного транспорта цитотоксических лекарственных препаратов к опухоли, позволяет преодолевать гематоэнцефалический барьер и удерживать частицы в тканях за счет приложения умеренных магнитных полей. Дополнительно к удержанию частиц в опухоли, можно также использовать их для нагрева -- магнитной гипертермии. Это один из признанных методов нагрева области опухоли до 42–46 ° C, в то время как температура здоровых клеток вне опухоли остается практически неизменной за счет высокой локализации.
Несмотря на то, что теоретические исследования и компьютерное моделирование направленного транспорта лекарств и гипертермии ведутся достаточно давно, насколько нам известно, нет ни одного систематического исследования различных типов магнитных носителей, которое бы позволила оценить и сравнить их эффективность, а также оптимизировать их свойства, изменяя концентрацию и распределение магнитного материала, механические свойства и размер носителей (от одиночных частиц, до композитных и нано- и микро-гелевых коллоидов). В данном проекте мы предлагаем сделать шаг вперед в понимании структурных, динамических, транспортных, магнитных и реологический свойств суспензий, содержащих магнитные наночастицы, нано(микро)-гели и композитные частицы, тем самым способствуя из оптимизации для наномедицинских приложений.
2. Актуальность решения обозначенной проблемы.
Согласно результатам поиска в Web of Science по запросу «мягкие материалы» ("Soft Matter") за последние 25 лет количество статей по данной теме выросло с одной-двух до нескольких сотен в год, а частота цитирований в этой области растет экспоненциально. Особое место в мягких материалах занимают коллоидные системы. В начале XXI века самоорганизация и структурно-фазовые переходы в мягких полимерных и коллоидных системах заняли особое место как в фундаментальных исследованиях, так и в разработке смарт-материалов. Взаимодействия между компонентами – нано- или коллоидными частицами – является основой для формирования не только агрегатов различной формы и топологии, но и определяет макроскопическое поведение систем, их термодинамические, механические и реологические характеристики. По заключению редакции журнала AСS Nanо направленная и контролируемая амоорганизация в наноматериалах является одним из ключевых и важнейших направлений в развитии нанотехнологий. В подтверждение этому проводятся многочисленные конференции, растет значимость таких высокоимпактных журналов как Soft Matter, Nanoscale, ACS Nano и многих других.
Как говорилось выше, внедрение магнитных наночастиц в мягкие материалы, будь то жидкости или гели – создание так называемых мягких магнитных материалов – открывает уникальную возможность управлять структурой и свойствами этих коллоидных или коллоидо-полимерных материалов при помощи внешнего магнитного поля. Это особенно важно и удобно в биологических системах и живых организмах, где изменения электрического поля или кислотно-щелочного баланса могут привести к нежелательным модификациям самой среды. Более того, наноразмер позволяет таким системам легко преодолевать биологические барьеры и они могут использоваться для транспорта лекарственных препаратов или их локализации [1-5], не говоря уже о возможностях местного нагрева тканей (гипертеримии) при помощи переменного магнитного поля [6-10]. Также особый интерес представляет нано-реология магнитных мягких материалов и использование последних в качестве нано-миксеров, либо разрушающих тромбы, либо перемешивающих лекарственные препараты, ускоряя их усвоение [11-15].
Как для транспорта в микро- и нано-реологии, так и для гипертермии одиночные магнитные наночастицы не всегда являются оптимальным решением, это связано с тем, что на таких масштабах энергия тепловых флуктуаций или интенсивности течений оказываются много выше энергии Зеемана – взаимодействия магнитных частиц с полем – ответственной за эффективность внешнего контроля таких материалов. Отсюда возникает проблема создания гибридных частиц. Наш проект направлен на оптимизацию магнитных мягких материалов трех вышеописанных типов – суспензий магнитных наночастиц, композитных частиц и нано(микро)-гелей – для двух медицинских приложений: направленный транспорт лекарств и гипертермия. Усовершенствование методов лечения и реабилитации для таких заболеваний как рак – является одной из ключевых задач по мнению ВОЗ.
На сегодняшний день, однако, насколько нам известно, подобное комплексное исследование магнитных систем не проводилось, несмотря на острую в нем необходимость и его актуальность. Причиной этому является трудоемкость задач и необходимость наличия задела не только в области магнитных материалов, но и в области мягких биоматериалов. Именно такой базой обладает наш коллектив, который более 10 лет решал отдельные задачи, которые могут быть названы подготовительными, для возможности их последующего объединения в подобное многомасштабное исследование.
[1] Lübbe A. S., Alexiou C. and Bergemann C. Journal of Surgical Research, 95, 2, 200 (2001).
[2] Alexiou C. et al. Cancer Research, 60, 23, 6641 (2000).
[3] Lübbe A.S., et al., J. Mag. Mag. Mater. 194, 1-3, 149 (1999).
[4] Dobson J. Drug Development Research, 67, 1, 55 (2006).
[5] Arruebo M. et al., Nano Today 2, 3 22 (2007).
[6] Dutz S. and Hergt R. International Journal of Hyperthermia, 29, 8, 790 (2013).
[7] Obaidat I.M., Issa B., and Haik Y., Nanomaterials 5, 1, 63 (2015).
[8] Ortega D. and Pankhurst Q.A., Nanoscience, 60 (2012).
[9] Salunkhe A. et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 14, 5, 572 (2014).
[10] Nemati Z. et al., J. Phys. Chem. C, 122, 4, 2367 (2018).
[11] Gabayno, J. L. F., Liu, D. W., Chang, M., & Lin, Y. H. Nanoscale, 7(9), 3947 (2015).
[12] Yang S. et al., Angewandte Chemie 127, 9, 2699 (2015).
[13] Moghanizadeh A. et al., Journal of Biomedical Nanotechnology, 16, 11, 1623 (2020).
[14] Munir A. et al., IEEE Transactions on Nanotechnology, 10, 5, 953-(2010).
[15] Li Q. et al., Materials, 11, 11, 2313 (2018).
3. Описание задач, предлагаемых к решению.
(1) Исследовать динамический магнитный отклик – спектр динамической восприимчивости и поведение кластеров – систем магнитных наночастиц в жидком носителе, объяснить влияние концентрации, энергии межчастичного взаимодействия, полидисперсности и гидродинамических взаимодействий. Выявить параметры, оптимальные для гипертермии.
(2) Исследовать влияние полимерной матрицы нано- и микро-гелей, а также композитных частиц на динамический магнитный отклик внедренных в них магнитных наночастиц. На уровне отдельного нано(микро)-геля/композитной частицы определить оптимальное распределение и концентрацию магнитных частиц для инкапсуляции и последующего высвобождения лекарственного препарата под действием переменного магнитного поля.
(3) Исследовать динамический магнитный отклик суспензий магнитных нано(микро)-гелей/композитных частиц, и путем изменения концентрации магнитных частиц и структуры отдельных гелей/композитов оптимизировать транспорт таких коллоидов в каналах различной геометрии.
(4) Исследовать динамический магнитный отклик суспензий магнитных композитных частиц, сравнивая эффективность нагрева с отдельными магнитными частицами (Задача (1)) и с нано(микро)-гелями/композитными частицами (Задача (3)). Выявить коллоиды с наилучшими транспортными свойствами, способностью к удержанию/испусканию препарата и нагревательными характеристиками.
Сложность и масштабность поставленных задач связаны с тем, что при их решении необходимо аккуратно учитывать не только межчастичные дальнодействующие взаимодействия между магнитными частицами, но и полноценно исследовать влияние жидкости носителя на динамику изучаемых систем. Как аналитические методы учета взаимодействий, так и подходы к компьютерного моделированию таких систем являются уникальными разработками членов данного коллектива и, на сколько нам известно, не имеют аналогов в мировой научной литературе.
4. Практическая значимость ожидаемых результатов.
Полученные в рамках НЦК результаты станут пакетом рекомендаций для доклинических испытаний магнитных мягких материалов в российских и европейских лабораториях, занимающихся разработкой направленного транспорта лекарств и новых методов борьбы с раковыми опухолями. Кроме того, все разработанные математические и компьютерные модели могут служить основой для дальнейшего изучения более сложных систем.
5. План работ на 2022 – 2024 годы.
2022 год:
– построение математической и компьютерной моделей систем магнитных наночастиц в жидком носителе;
– изучение динамического магнитного отклика построенных моделей, в том числе с помощью компьютерного моделирования методом молекулярной динамики;
– исследование влияние концентрации, энергии межчастичного взаимодействия, полидисперсности и гидродинамических взаимодействий на магнитный отклик;
– выявление параметров, являющихся оптимальными для гипертермии.
2023 год:
– построение компьютерных моделей нано- и -микрогелей;
– построение компьютерной модели нанокомпозитных частиц;
– проведение компьютерного моделирования методом молекулярной динамики магнитного отклика всех построенных моделей;
– изучение влияния полимерной матрицы на магнитный отклик всех исследуемых систем;
– определение оптимального распределения и концентрации магнитных частиц для инкапсуляции и последующего высвобождения лекарственного препарата под действием переменного магнитного поля на уровне отдельного наногеля / микрогеля / композитной частицы.
2024 год:
– построение компьютерных моделей суспензий магнитных нано- и микрогелей, а также композитных частиц для проведения компьютерного моделирования методом молекулярной динамики;
– проведение компьютерного моделирования с целью изучения динамического магнитного отклика для построенных моделей;
– изучить влияние концентрации магнитных частиц и структуры отдельных наногелей / микрогелей / композитных частиц на динамический магнитных отклик;
– оптимизация транспорта исследуемых систем в каналах различной геометрии путем проведения серии компьютерных экспериментов;
– сравнение эффективности нагрева суспензий магнитных композитных частиц с отдельными магнитными частицами, наногелями, микрогелями, исследованными ранее;
– выявление коллоидов с наилучшими транспортными свойствами, способностью к удержанию/испусканию препарата и нагревательными характеристиками по результатам проведенных исследований.
Коллектив Научного центра компетенций руководствуется в своей работе Положением о научных центрах компетенций СМК-ПВД-7-01-287-2022, введённым в действие приказом №439/03 от 04.05.2022.